Chirurgia

È di solito il trattamento di prima scelta per il melanoma localizzato. L’asportazione del neo sospetto è il primo passo per ottenere la diagnosi. Normalmente dopo l’asportazione del melanoma primario e l’esame istologico si esegue un secondo intervento di ampliamento della prima asportazione di cute attorno alla cicatrice e, quando indicato, anche di simultanea ricerca del linfonodo sentinella. In caso di metastasi ai linfonodi locoregionali, la chirurgia resta il trattamento di prima scelta che si consiglia sempre di eseguire presso i centri di riferimento regionali per la cura del melanoma.

QUALI SONO ALTRE POSSIBILI TERAPIE?

Immunoterapia

Il primo farmaco che si è reso disponibile in clinica ottenendo la rimborsabilità dell’AIFA nel trattamento del melanoma avanzato è stato l’Ipilimumab. Quest’ultimo è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore CTLA-4, presente sui linfociti T attivati e che regola negativamente la risposta immunitaria. L’Ipilimumab, eliminando un freno inibitore alla risposta immunitaria (che peraltro contribuisce allo stabilirsi della tolleranza immunogenica) è associato al rischio di effetti collaterali correlati all’attivazione del sistema immunitario.

Ipilimumab è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da melanoma avanzato (stadio IV o III non resecabile) e la scheda di trattamento indica la via di somministrazione endovenosa, alla dose di 3 mg/Kg ogni 3 settimane, per 4 somministrazioni totali

Più recentemente sono stati introdotti in clinica i farmaci inibitori di PD-1 (Nivolumab e Pembrolizumab) che hanno ottenuto la rimborsabilità dell’AIFA nel trattamento del melanoma avanzato (stadio III non resecabile o IV), in monoterapia, presi singolarmente.

Nivolumab in monoterapia o in associazione ad Ipilimumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti. La dose raccomandata di Nivolumab è di 240 mg per via endovenosa ogni 2 settimane o di 480 mg ogni 4 settimane. Nel trattamento adiuvante del melanoma (non ancora rimborsabile), la dose raccomandata di Nivolumab è di 3 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane. Il trattamento con Nivolumab, sia come monoterapia sia in associazione ad Ipilimumab, deve essere continuato finché si osserva beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente.

Pembrolizumab in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti. La dose raccomandata di Pembrolizumab è di 2 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane. I pazienti devono essere trattati con Pembrolizumab fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità̀ inaccettabile. Sono state osservate risposte atipiche (un aumento transitorio iniziale delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione.

Recenti studi hanno dimostrato efficacia della combinazione di anti-CTLA-4 e anti-PD-1 per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato (stadio IV o III non resecabile), anche se la tossicità è notevolmente maggiore rispetto agli stessi farmaci somministrati in monoterapia.

Terapie a bersaglio molecolare

Attualmente, tre inibitori di BRAF-mutato (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) e tre inibitori di MEK (cobimetinib, trametinib, binimetinib) hanno dimostrato una spiccata efficacia antitumorale nei melanomi che presentano specificamente la mutazione BRAFV600, mentre non hanno nessun effetto sui melanomi non mutati nel gene BRAF (BRAFwild-type).

È stato ampiamente dimostrato che il trattamento con la combinazione di inibitori di BRAF-mutato ed inibitore di MEK è significativamente superiore in termini di efficacia e attività rispetto al trattamento con inibitore di BRAF-mutato agente singolo.

La dose raccomandata di Vemurafenib è di 960 mg, due volte al giorno, equivalente ad un dosaggio giornaliero complessivo di 1.920 mg, per via orale. Il trattamento con Vemurafenib deve protrarsi fino a progressione di malattia o sviluppo di un livello inaccettabile di tossicità. La dose raccomandata di Cobimetinib è 60 mg una volta al giorno, per via orale. Cobimetinib viene somministrato per un ciclo di 28 giorni. Ciascuna dose consiste in tre compresse da 20 mg (60 mg) da assumere una volta al giorno, per 21 giorni consecutivi (giorni da 1 a 21 – periodo di trattamento), seguiti da un intervallo di sospensione di 7 giorni (giorni da 22 a 28 – periodo di sospensione del trattamento). Pertanto, ogni successivo ciclo di trattamento con Cobimetinib deve iniziare una volta trascorso l’intervallo di sospensione pari a 7 giorni.

La combinazione è pertanto costituita da 60 mg di Cobimetinib, da somministrare una volta al giorno, in associazione a 960 mg di Vemurafenib, da somministrare due volte al giorno.

Il trattamento con Vemurafenib e Cobimetinib deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

La dose raccomandata di Dabrafenib, usato sia in monoterapia che in associazione con Trametinib, è di 150 mg (due capsule da 75 mg) due volte al giorno (corrispondente ad una dose totale giornaliera di 300 mg). La dose raccomandata di Trametinib, quando utilizzato in associazione con Dabrafenib, è 2 mg una volta al giorno.

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

Nel trattamento adiuvante del melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAFV600 (non ancora rimborsabile), i pazienti devono essere trattati per un periodo di 12 mesi complessivi, a meno che non si verifichi una recidiva della malattia o una tossicità inaccettabile.

La dose raccomandata di Encorafenib è 450 mg (sei capsule da 75 mg), una volta al giorno, usato in associazione con Binimetinib. La dose raccomandata di Binimetinib è 45 mg (tre compresse da 15 mg) due volte al giorno, corrispondenti a una dose giornaliera totale di 90 mg, per via orale.

Se Binimetinib è temporaneamente interrotto, Encorafenib deve essere ridotto a 300 mg una volta al giorno, durante il periodo di interruzione della dose di Binimetinib, poiché Encorafenib come agente singolo non è ben tollerato alla dose di 450 mg. Se il Binimetinib è interrotto definitivamente, l’Encorafenib deve a sua volta essere interrotto definitivamente.

Nel caso di melanomi delle mucose, delle estremità (acrali), e delle aree esposte cronicamente al sole (lentiginosi), è stata dimostrata la presenza di mutazioni del gene KIT che predispongono alla risposta al trattamento con KIT inibitori (Imatinib).

Il dosaggio raccomandato di Imatinib è di 400 mg al giorno per via orale. Il trattamento con Imatinib va continuato fino alla progressione della malattia. Non è stato studiato l’effetto dell’interruzione del trattamento con Imatinib dopo il raggiungimento della risposta.

Attualmente la disponibilità della immunoterapia e della terapia a bersaglio molecolare nel caso di melanomi con mutazione del gene BRAF apre nuove potenzialità di cura in uno scenario complesso che richiede ulteriori studi. In particolare, sono in corso studi che valutano la combinazione delle terapie, la loro sequenza o l’integrazione con altri trattamenti disponibili (es. radioterapia).

Nella pratica clinica, la scelta del trattamento dipende dalla estensione di malattia, dalla necessità o meno di una rapida risposta obiettiva, dalla possibilità di ottenere risposte durevoli, da eventuali co-morbilità, nonché dalle scelte del paziente. Anche la rivalutazione della malattia dovrà tener conto della tipologia delle risposte osservate in corso di immunoterapia rispetto alla terapia target, ciò ovviamente in relazione al differente meccanismo d’azione delle diverse strategie terapeutiche.

Radioterapia

Nei pazienti con melanoma, la radioterapia è presa in considerazione:

  • in presenza di metastasi cerebrali. Nel caso di lesioni cerebrali multiple non operabili o per i quali non sia indicato un trattamento radiochirurgico stereotassico è previsto il trattamento radiante pan-encefalico;
  • in presenza di lesioni ossee sintomatiche (soprattutto vertebrali) o a rischio di frattura;
  • a scopo palliativo sintomatico e/o per aumentare il controllo locale su: stazioni linfonodali che provocano dolore, lesioni polmonari, lesioni cutanee ulcerate sanguinanti.

Chemioterapia

Il trattamento con chemioterapia trova oggi indicazione dopo trattamento con farmaci BRAF e MEK inibitori (nella popolazione con mutazione BRAFV600) e con immunoterapia, oppure nelle condizioni in cui queste terapie siano controindicate.

Le opzioni di trattamento prevedono l’utilizzo dei seguenti farmaci:

Dacarbazina 

250 mg/m2/die ev: giorni 1-5 ogni 3 settimane
1000 mg/ m2 ev: giorni 1 ogni 3 settimane

Temozolomide

200 mg/ m2/die per os: giorni 1-5 ogni 4 settimane

Fotemustina

100 mg/ m2 ev: giorni 1 ogni settimana x 3 settimane, seguita da pausa di 5 settimane, e successivamente 100 mg/ m2 ev: giorni 1 ogni 3 settimane

Carboplatino AUC 6 ev: giorno 1 + Paclitaxel 175 mg/ m2 ev: giorni 1 ogni 3 settimane

Cisplatino 20 mg/ m2/die ev: giorni 1-4 e 22-25 + Vinblastina 2 mg/ m2/die ev: giorni 1-4 e 22-25 + Dacarbazine 800 mg/ m2 ev giorni 1, 22 ogni 6 settimane

Trattamento Locoregionale

Nei pazienti con malattia localmente avanzata e/o non candidabili al trattamento chirurgico, è prevista l’esecuzione di procedure ablative locoregionali di tipo radiologico-interventistico (elettro-chemioterapia, radioterapia) in aggiunta alla terapia sistemica (immunoterapia, terapia a bersaglio molecolare/targeted therapy o chemioterapia).

ATTENZIONE

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